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糖尿病高渗性高血糖状态

文献评审 2023-12-01·最新修订 2024-02-22

付春莉审核专家
老年病科山东大学齐鲁医院
寿成珉审核专家
内分泌科杭州市红十字会医院

基础知识

定义

高渗性高血糖状态（hyperosmolar hyperglycaemic state，HHS），既往被称作高渗性高血糖非酮症状态、高渗性高血糖非酮症昏迷以及高渗性非酮症昏迷，也称为非酮症高血糖高渗性综合征（non-ketotic hyperglycaemic hyperosmolar syndrome，NKHS），特征是重度高血糖 [血糖≥33.3 mmol/L（600 mg/dL）]、高渗血症 [有效血清渗透压≥320 mOsm/kg（≥320 mmol/kg）] 和血容量缺失，而无明显酮症酸中毒 [血酮≤3.0 mmol/L，pH 值≥7.3，碳酸氢根≥15 mmol/L（≥15 mEq/L）]。与糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）一起，是糖尿病的两个重要的急性并发症。

诱因

HHS 的主要诱因如表 1 所示。

表 1 HHS 的主要诱因

诱因	举例
糖尿病	新发控制不佳治疗中断胰岛素泵故障
急性疾病	感染心肌梗死急性胰腺炎腹部严重疾病脑血管意外严重烧伤肾衰
药物	噻嗪类利尿剂甘露醇类脱水剂 β-受体阻滞剂苯妥英钠糖皮质激素地达诺新顺铂中毒，L-门冬酰胺（Cisplatinum，L-asparaginase）生长激素抑制激素静脉输入营养液（Hyperalimentation）
药物滥用	酒精可卡因

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流行病学

HHS 并不常见。在美国，该疾病仅占高血糖相关急诊入院率的 13%¹，但死亡率高于 DKA^2-4。英国的研究表明，该疾病的死亡率可能有所降低，但仍保持在 15% 至 20% 之间^5-9。

中国缺乏全国性的有关高血糖危象的流行病学数据，华西医院 1996-2005 年间内分泌科住院糖尿病患者急性并发症（包括 DKA、HHS、乳酸性酸中毒、糖尿病低血糖症等）10 年间的平均发生率为 16.8％，总体上呈逐年上升趋势。在因急性并发症入院的具体原因中，DKA 最常见，占 70.4％，低血糖和 HHS 所占构成比分别为 15.2％和 12.2％，乳酸性酸中毒仅占 2.2％。

我国尚缺乏全国性的儿童与青少年高血糖危象的流行病学调查数据，北京地区报道约为 20-21％，浙江为 43％。而北京儿童医院 6 年内 97 例住院 2 型糖尿病儿童中，首次诊断糖尿病时 DKA 的发生率为 7.4％，近 15 年来新诊断儿童糖尿病患者中 HHS 的发生率较 DKA 低。

HHS 最常见于 2 型糖尿病成人患者，好发于 45 岁以上人群^1,10，但在儿童患者（1 型或 2 型糖尿病）中也越来越常见。1997 年至 2009 年间，其发病率增加了 50% 以上¹¹。DKA 与 HHS 起病时常常合并存在，DKA-HHS 多发于 10 岁以上患儿。

病理生理学

HHS 患者的血中胰岛素有效作用的减弱，同时多种反向调节激素水平升高，如胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质激素、生长激素等。由于这些激素水平的变化而导致肝和肾脏葡萄糖生成增加、外周组织对葡萄糖的利用降低，导致高血糖，同时细胞外液渗透压发生了平行变化。

HHS 的病理生理学基于高血糖和渗透性利尿的伴随效应。

诱发事件（通常是感染）使患者减少液体摄入，导致严重脱水和血容量不足，随后通过胰岛素的相对减少和反调节激素的增加而导致葡萄糖平衡失调。

在 HHS 中，胰岛素水平仍然足以抑制脂肪分解和酮体生成，不产生酮体。发生 HHS 的部分患者并无昏迷，部分患者可伴有酮症。随着 HHS 患者血糖浓度的升高，有效血浆渗透压升高，产生渗透性利尿和进一步脱水，游离水、钠和钾丢失。容量损失可能很大，高达 9 L。这进一步导致血糖浓度升高，引发高血糖和容量丟失的进行性加重（图 1）。

诊断

诊断要点：

1、临床表现：①起病隐匿需1-2周进展，部分无糖尿病史；初始症状为糖尿病症状，病情逐渐加重出现典型症状，主要表现为脱水和神经系统两组症状和体征。② HHS不同病因的症状：感染是常见潜在病因，患者体温可正常甚至低体温，部分患者可能出现提示潜在感染的症状或体征；其他促发因素可引发相应症状。

2、辅助检查：①实验室评估核心指标：血糖≥33.3 mmol/L、有效渗透压≥320 mOsm/kg（计算：2×[Na++K+]+血糖）、pH≥7.30、HCO3-≥18 mmol/L。渗透压若低于标准应寻找精神状态改变的其他原因；尿素提示脱水严重度。其他检查包括酮体、阴离子间隙、血常规。② 病因筛查：除实验室评估外，建议将尿液分析和胸部X线检查作为检查的一部分，其他应激源可行相关检查。

3、诊断标准：①结合完整病史、药物治疗史、体格检查结果等，根据神经系统症状或体征的临床表现，结合表 3中描述的实验室异常进行诊断。②儿童患者的HHS特征性表现可不典型；感染是老年高血糖危象病情主要原因。最常见感染为肺炎、尿路感染。有些患者出现严重的高渗和酮症酸中毒（混合型DKA和 HHS）情况参考图 2进行比较。

临床表现

HHS 起病隐匿，一般从开始发病到出现意识障碍需要 1~2 周，偶尔急性起病，约 30%~40% 无糖尿病病史¹²。常先出现口渴、多尿和乏力等糖尿病症状，或原有症状进一步加重，多食不明显，有时甚至表现为厌食。病情逐渐加重出现典型症状，主要表现为脱水和神经系统两组症状和体征^13-14，

神经系统症状

HHS 的症状是非特异性的，然而神经系统症状是诊断的必要条件。这些神经系统症状表现为不同程度的全身性或局部性神经功能缺损（偏盲和偏瘫）及占位性表现（局灶性或广泛性），可归因于高渗透压。大脑半球功能障碍最为常见；临床表现多样：

通常患者的血浆渗透压>320 mOsm/L 时，即可以出现精神症状，如淡漠、嗜睡等；

当血浆渗透压>350 mOsm/L 时，可出现定向力障碍、幻觉、上肢拍击样粗震颤、癫痫样发作、偏瘫、偏盲、失语、视觉障碍、昏迷（不到三分之一的患者表现为昏迷¹⁵）和阳性病理征。

脑水肿等神经系统并发症并不常见，但可视为 HHS 治疗期间渗透压快速变化的并发症，脑水肿的临床表现有：头痛、意识障碍、昏睡、躁动、二便失禁、视乳头改变、心动过缓、呼吸骤停。这些症状随着脑疝形成而进展，如病情进展迅速，可不出现视神经乳头水肿。

脱水

高血糖状态引起多尿、多饮、视物模糊等症状。它还导致明显的渗透性利尿和容量损失，引起 HHS 的另一个显著特征：脱水。表现：

血容量不足、黏膜干燥、皮肤充盈度减低（但是老年患者的皮肤弹性通常难以评估，且长期神经病变患者对血容量减少的反应较差。）、全身无力、头晕目眩、甚至出现低血压和休克。

眼睛凹陷、舌头出现纵向裂纹、四肢无力都与血尿素升高密切相关^16-17。重度低血容量症可表现为心动过速（脉搏>100 bpm）和/或低血压（收缩压<100 mmHg）^2,18-19。

HHS 不同病因的症状

尽管感染是 HHS 的常见潜在病因，但由于早期外周血管舒张，患者体温可以正常，甚至低体温，如果有低体温是预后不良的标志。发热实际上并不常见，原因可能是糖尿病患者免疫功能低下。尽管没有发热，但一些 HHS 患者仍可能出现提示潜在感染的症状或体征，如咳嗽或肺部感染导致呼吸衰竭征象，或与软组织感染相关的皮肤表现。

HHS 的其他促发因素可能有助于解释特定患者的临床表现。例如，如果急性冠脉综合征促发 HHS，则出现胸痛或心肌功能障碍体征；如果消化道出血并发 HHS，则出现贫血相关症状。与 DKA 相比，HHS 的胃肠道症状（如恶心、呕吐和腹痛）不太常见，但如果存在，可能与潜在病因有关。

辅助检查

实验室评估

对于 HHS 的患者首要的实验室检查应包括：血糖、尿氮素/肌酐（blood urea nitrogen /creatinine，BUN/Cr）、血清酮体、电解质（可以计算阴离子间隙）、渗透压、尿常规、尿酮体、血气分析、血常规、心电图（表 2）。糖化血红蛋白检测有助于判断近期病情控制的好坏。HHS 的标志性实验室异常为血糖升高和有效血浆渗透压升高，而无明显酮症。

表 2 评估及治疗 HHS 的相关计算公式

1、阴离子间隙（anion gap，AG）：AG=[（Na⁺）-（Cl^-+HCO₃^-）

2、计算有效血浆渗透压（plasma osmolality，Posm）：有效 Posm=2×（[Na⁺]+[K⁺ ]）（mmol/L）+血糖（mmol/L）+尿素

3、血 Na⁺纠正：纠正的 [Na⁺ ]=测得的[Na⁺ ]（mg/dL）+1.6×[ 血糖值（mg/dL）-100]/100

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渗透压检测

血糖明显升高（通常≥33.3 mmol/L），渗透压也会明显升高（通常≥320 mOsm/kg）。渗透压作为提示严重程度的指标，能够有效监测治疗后的变化率。

生化报告中通常会提供血清渗透压，可以使用公式表 2 中所示计算，该公式能够给出所测渗透压的最佳近似值²⁰。虽然尿素不是有效的渗透剂，可以忽略不计，因为其成分自由滤过，其积聚不会引起细胞内容积或渗透压的改变，但在高渗状态下，将其纳入计算是很重要的，因为它是提示严重脱水的指标之一。

既往研究表明，血浆渗透压与精神状态恶化之间存在正线性关系。如果患者的有效血浆渗透压低于 320，则应寻找精神状态改变的其他原因^11,21-22。

血清乳酸和酮体

检查血清乳酸和酮体也是有必要的，通常会使用静脉血气（venous blood gases，VBG）和床旁即时检查来测量这两项指标。前者可提示与脓毒症相关的乳酸性酸中毒，后者可排除明显酮血症（β-羟基丁酸<1.0 mmol/L）。

血气分析

尽管代谢性酸中毒通常与 DKA 有关，而不与 HHS 有关，但由于脱水导致的乳酸升高，可能会出现轻度酸中毒。已经报道有超过三分之一的 DKA 及 HHS 患者在实验室检查和症状方面存在明显重叠现象。例如大部分 HHS 住院患者 pH>7.30，HCO₃^- 浓度>18 mmol/L，但常存在轻度血酮增高的情况。

阴离子间隙是通过氯离子与碳酸氢根离子的浓度之和与钠离子浓度计算得到的（表 2）。正常的阴离子间隙范围在 7-9 mmol/L，若>10-12 mmol/L 表明存在阴离子间隙增加性酸中毒。

血常规

大多数高血糖危象患者会发生白细胞计数增高，白细胞计数高于 25.0×10⁹/L 则提示体内有感染，须进一步检查。

病因检测

除了使用实验室评估来帮助确诊 HHS 外，还应进行进一步的检测，以揭示这种糖尿病急症的促发因素。最常见的情况是，感染（如肺炎或尿路感染）是促发 HHS 的代谢应激源，因此建议将尿液分析和胸部 X 线检查作为检查的一部分²³。其他应激源，如创伤或心肌梗死，应被视为潜在病因，可行相关检查。

诊断

结合完整的病史、药物治疗史、体格检查结果等，根据神经系统症状或体征的临床表现，结合表 3 中描述的实验室异常进行诊断。

儿童患者的 HHS 特征性表现可不典型，或以呼吸道感染、消化道症状、急腹症等前来就诊、昏迷患者应该首先了解有无糖尿病的病史，并做尿糖、血糖和电解质检查。

感染是老年高血糖危象病情诱发或加重的主要原因。最常见的感染为肺炎及尿路感染。大部分患者发病时伴发局部或全身性感染，因而有感染表现的老年人出现有脱水体征时，应及时查血糖和血电解质，以利于早期诊断。有 40% 的老年患者发生高血糖危象是糖尿病的首发症状。

表 3 高渗性高血糖状态实验室异常

检查指标	成人	儿童和青少年
血糖	≥33.3 mmo/L	≥33.3 mmo/L
有效血浆渗透压^a	≥320 mOsm/kg
动脉血 pH 值	≥7.30	≥7.30
血浆碳酸氢盐	≥18 mEq/L	≥15 mEq/L
阴离子间隙	多变
尿酮体或血酮体	微量或少量	少（无或微量）

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^a有效血浆渗透压定义为 2[测得的 Na+浓度（mEq/L）]+葡萄糖浓度（mg/dl）/18。值得注意的是，该计算不包括尿素水平。

有些患者出现严重的高渗和酮症酸中毒（混合型 DKA 和 HHS）⁴。这种情况可能是由于葡萄糖毒性和过量的反调节激素导致了 β 细胞耗竭，从而使胰岛素相对缺乏。如果满足以下所有标准，则视为混合型 DKA/HHS：明显的低血容量症、渗透压明显偏高（渗透压≥320 mOsm/kg）、pH<7.3、碳酸氢盐<15 mmol/L、血酮>3.0 mmol/L。图 2 对 HHS 和 DKA 的特征进行了比较。

鉴别诊断

与 DKA 的区别

高血糖危象 DKA 与 HHS 的区别如表 4 所示。HHS 与 DKA 相比，前者失水更为严重、神经精神症状更为突出。

表 4 高血糖危象 DKA 与 HHS 的区别

DKA	HHS
病史
T1 DM 未进行正规治疗前驱疾病（数天）感染体重减轻	T2 DM 饮水障碍-老年患者前驱疾病（数周）可能的并发症胃肠外营养药物治疗：β-阻滞剂，苯妥英钠，利尿剂，糖皮质激素类腹膜透析/血液透析
症状及体征
多尿多饮恶心/呕吐/腹痛	多尿
诊断标准
显著特点-酮症酸中毒 pH<7.3 血清 HCO3^-<18 mmol/L 血糖≥13.9 mmol/L 血酮≥3 mmol/L 或尿酮阳性进行性意识障碍	显著特点-高渗透压，高血糖血糖≥33.3 mmol/L 血浆渗透压≥320 mmol/L 无酮症酸中毒 pH≥7.3 血清 HCO3^-≥18 mmol/L 进行性意识障碍（抽搐）

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治疗

治疗要点：

1、治疗原则：HHS管理的治疗路径按照时间段划分，着重强调定期监测和更新治疗的重要性，同时在适当情况下开始升级治疗（图 3和图 4）。需要进行治疗前评估→患者管理从而实现解决根本原因的目标。补液是十分重要的治疗手段。

2、胰岛素治疗：使用原则与治疗DKA大致相同，一般来说HHS患者对胰岛素较为敏感，胰岛素用量相对较小。

3、电解质纠正：①补钾：对低血钾患者进行严密监护并积极补钾治疗。补钾建议见表 6。②补镁/磷：低镁血症或症状性低磷时补充。

4、并发症防治：①儿科人群存在与成人相似的并发症，通常有相同的治疗方法。②脑水肿一旦出现疑似时予甘露醇治疗。血栓并发症住院期间预防性低分子肝素抗凝，禁忌症者除外。感染和脓毒症并发积极寻找感染源并及时抗生素治疗。

5、疗效评估：单独出现葡萄糖或钠浓度正常不足以说明该疾病已缓解。也难以对患者的脱水程度进行床旁测量。HHS的缓解程度可按表 7所述进行定义。

治疗原则

HHS 管理的治疗路径按照时间段划分，着重强调定期监测和更新治疗的重要性，同时在适当情况下开始升级治疗（图 3 和图 4）。

HHS 病情危重、并发症多，病死率高于 DKA，强调早期诊断和治疗。HHS 的治疗以补充容量和随后降低患者血浆渗透压为核心，主要包括积极补液以恢复血容量，纠正脱水；小剂量胰岛素静脉输注控制血糖；纠正水、电解质和酸碱失衡，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率。

治疗前评估

治疗前评估需包括病史及体格检查，评估机体失液状态并立即进行实验室检查（表 3）。在实验室检查报告之前即可开始补液及胰岛素治疗。HHS 患者需要严密监测，包括血糖、血酮、尿酮、电解质、血尿素氮、肌酐及阴离子间隙（表 2）。

患者管理

由于精神状态显著改变且死亡率较高，因此所有 HHS 患者都需要住院并在重症监护病房进一步监测。同时进行精神状态、容量状态、生命体征、肾功能和血液检查的重复评估。在急诊科长期住院的情况下，如果患者的 HHS 完全缓解，成功过渡到皮下胰岛素治疗，并经过数小时的观察，精神状态正常，则可将患者送入非重症监护（intensive care unit，ICU）医疗科室。

由于 HHS 在老年 2 型糖尿病患者中死亡高，且常伴随严重的并发症，因此，老年患者需在 ICU 严密监测病情。建议进行连续的实验室监测：前 4-6 小时的每小时查血糖及血酮水平，随后每 2-4 小时检测一次电解质和血气分析，每 4 小时检测 BUN 和 Cr 水平直至病情稳定，同时准确记录液体摄入及输出量。

出现以下一种或多种情况时，应考虑是否需要进入重症特护病房/2 级护理环境。并应考虑由熟悉 HHS 管理的临床医生立即进行高级评估：

测量或计算的渗透压>350 mOsm/kg

钠>160 mmol/L

静脉/动脉 pH<7.1

入院时低钾血症（<3.5 mmol/L）或高钾血症（≥6 mmol/L）

格拉斯哥昏迷指数（Glasgow Coma Scale，GCS）在 12 分以上或 AVPU 量表[Alert（警觉），Voice（声音），Pain（疼痛），Unresponsive（无反应）]评估异常

空气中血氧饱和度<92%（假设基线呼吸功能正常）

收缩压<90 mm/Hg

脉搏>100 bpm 或<60 bpm

尿量<0.5 mL/kg/h

血清肌酐>200 μmol/L 和/或出现急性肾损伤

体温过低

大血管事件，如心肌梗死或卒中

其他严重合并症

HHS 的治疗目标是解决根本原因，并实现以下目标：

渗透压逐步正常；

安全地补充丢失的液体和电解质；

安全地使血糖逐步恢复正常；

预防动脉或静脉血栓形成；

预防潜在并发症，例如脑水肿、渗透性脱髓鞘综合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）；

预防足部溃疡。

补液

HHS 高龄患者更多，常常有诱因，预后比较差。消除诱因，补液是十分重要的治疗手段。

治疗目标

治疗的目的是在前 12 小时内补充约 50% 预估丢失的液体，在随后的 12 小时内补充剩余液体。然而，这在一定程度上取决于疾病的初始严重程度、肾功能损害程度和合并症（如心力衰竭），这可能会限制纠正的速度。

在患者正常进食饮水之前，初始的目标血糖为 10-15 mmol/L 是合理，病情稳定后设定个体化的葡萄糖目标值（6-10 mmol/L，如适用）。初始治疗的目标是扩大血管内、外容积，恢复外周灌注。

补液量及速度

HHS 失水比 DKA 更严重，24 h 总的补液量一般应为 100~200 mL/kg¹³。要在第 1 个 24 h 内补足预先估计的液体丢失量，补液治疗是否奏效，要看血流动力学（如血压）、出入量、实验室指标及临床表现。建议初始补液速度见表 5。

第 1 h 输入 0.9%NaCl 溶液，速度为 15-20 mL/kg/h（一般成人 1-1.5 L）。随后补液速度取决于脱水的程度、电解质水平、尿量等。

选择持续补液在很大程度上基于患者的校正后血清钠浓度。该值的计算方法为：血糖超过 100 mg/dL，每超出 100 mg/dL 血糖增加所测血钠 1.6 mg/dL，即血糖超过 5.6 mmol/L 时，按血糖每升高 5.6 mmol/L，血钠下降 1.6 mmol/L。校正后的血钠>140 mmol/L 提示严重脱水。也可通过表 2 中的公式进行纠正假性低钠血症¹³。

在补液的过程中，除了静脉补液，临床上也建议胃肠补液，饮水或者胃管中注温水，对高渗的改善，液体的补充特别有用，补液量可以保证，又不太担心心功能的负担，常常建议每小时喂水 100-200 mL，胃管对高渗的补液也是相当重要的。

治疗开始时应每小时检测或计算血有效渗透压（表 2 所示公式），并此调整输液速度以使其逐渐下降，以确保液体达到正平衡，速度为 3~8 mOsm·L⁻¹·h⁻¹ ²⁵。

表 5 高血糖危象时建议补液速度

时间	补液量
第 1 小时	1000-1500 mL（视脱水程度可酌情增加至 2000 mL）
第 2 小时	1000 mL
第 3-5 小时	500-1000 mL/小时
第 6-12 小时	250-500 mL/小时

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补液种类

应根据每个患者及其校正的血清钠水平进行液体选择，以避免血清钠的快速变化。如果纠正后的血钠浓度正常或升高，则最初以 250-500 mL/h 的速度补充 0.45%NaCl，同时输入 0.9% NaCl；如果出现低钠血症，则建议继续使用 0.9%NaCl。HHS 患者补液本身即可使血糖下降，当血糖下降至 16.7 mmol/L 时需补 5% 葡萄糖并继续胰岛素治疗，直到血酮、血糖均得到控制¹³。

尽管美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）共识声明推荐 0.9%NaCl 溶液（按要求添加钾²⁶，为主要液体来恢复循环容量，逆转脱水状态）作为初始复苏的首选液体，然后继续使用 0.9%NaCl 或改用 0.45%NaCl 进行后续持续输注，但使用乳酸林格氏液等替代方案也是合理的。这可能有助于避免医源性高氯血症代谢性酸中毒，尤其是大量输注 0.9%NaCl 时。然而，尚无可用研究证明在该患者人群中的有效性。

特殊人群补液

儿童和青少年患者

补液治疗的目的是直接扩容及恢复肾脏的有效灌注。HHS 儿童治疗指南²⁷建议首先静脉推注至少 20 mL/kg 的 0.9% NaCl 溶液。之后，应在 24 至 48 小时内使用 0.45% 至 0.75% NaCl 溶液补充剩余的容量不足。

中国高血糖危象诊断与治疗指南（CDC 2012 版）则建议第 1 h 用 0.9% NaCl 液体，输液速度以 10-20 mL/kg/h 为宜。前 4 h 内补液总量不超过 50 mL/kg，同时应使渗透压下降速度不超过 3 mmol/L /h。最好持续输注以上溶液，以防止高钠血症。单独静脉输液可降低血糖，降低速率为 75-100 mg/dL/h。之后继续输入的液体量，以 48 h 内均匀地补足丢失液量为度。24 h 0.9% NaCl（根据血钠水平酌情输入 0.45% NaCl）输入量约为 7.5 mL/kg/h，同时应使渗透压下降速度不超过 3 mmol/L /h。

老年患者

老年人普遍存在器官老化退变，补液不足、大量胰岛素可促使细胞外液进入细胞内，可引起低血压、休克、肾前性肾衰，而补液过多过快则可引起肺水肿、心功能不全、全身水肿、肾脏负担加重。补液成分首选等渗液体，因低渗液体将进入细胞内而不能补充血管内和细胞外液，并可因血浆渗透压下降过速诱发脑水肿。在纠正脱水状态时，胃肠内补液安全实用。

心肾功能不全的患者

对于有心肾功能不全的患者，在补液的过程中要检测血浆渗透压，并经常对患者的心脏、肾脏、神经系统的状况进行评估以防止出现补液过多。

注意事项

补液期间，应监测尿量、呼吸状态和精神状态，以指导容量复苏的速率和总量。静脉补液需关注心肾功能，避免静脉补液过多过快造成心功能不全。

总体而言，血清钠的下降速率在 24 小时内不应超过 10 mmol/L²⁸。安全平稳降糖的速率不应超过 5 mmol/h。然而，即使用 0.9% NaCl 溶液进行了充分补液，但如果渗透压不再下降，且血糖下降速度不足，则应考虑用 0.45%NaCl 溶液进行补液。但尚未有数据证明使用浓度低于 0.45% NaCl 溶液补液是合理的。

电解质和渗透压完全恢复正常可能需要 72 小时。

胰岛素治疗

胰岛素使用原则与治疗 DKA 大致相同，一般来说 HHS 患者对胰岛素较为敏感，胰岛素用量相对较小。

治疗时机

除非已评估并适当纠正电解质缺乏，否则仅建议在容量复苏后进行胰岛素治疗。

英国糖尿病协会联合住院治疗组不建议进行胰岛素治疗，除非病情发展至患者在接受补液的情况下血糖仍稳定在高水平，但 ADA 则建议，即使正在进行补液，也应开始胰岛素治疗。

由于胰岛素会促进向细胞内转移钾，因此可能导致严重的低钾血症，并诱发潜在的危及生命的心律失常。因此，在开始胰岛素治疗前，应检查患者的电解质水平。如果患者的血钾低于 3.3 mmol/L，则应暂停胰岛素治疗，直至其钾被校正至高于该阈值。虽然如果患者的钾水平大于 3.3 mmol/L，可以开始胰岛素治疗。

如果 HHS 伴有酮体水平升高，则需要提前进行胰岛素治疗，以缓解酮症状态。

静脉输注

开始容量复苏后，一旦血糖停止下降，必须重新评估液体摄入量和肾功能。此时可开始使用胰岛素，首选胰岛素静脉输注，但通常需要的剂量较低。

方案

目前的 ADA 指南提供了两种不同的胰岛素输注治疗方案。

第一种方案建议推注 0.1 U/kg 胰岛素，随后按 0.1 U/kg/h 输注。

另一种推荐方案是连续输注 0.14 U/kg/h（相当于 70 kg 患者 10 U/h），不需要初始剂量。这种小剂量胰岛素疗法通常使血糖以 2.8-4.2 mmol/L 的速度下降，能够获得与大剂量胰岛素疗法相似的效果。

血糖降低速度

理想目标是以约 2.8-4.2 mmol/L的速率降低血糖浓度。如果未达到该目标，则可每小时增加输注速率，直至达到该目标。如果血糖下降明显快于目标速率，则考虑降低输注速率，以避免渗透压迅速下降或低血糖。当血糖降至 16.7 mmol/L 时，应减慢胰岛素的滴注速度至 0.02~0.05 U·kg⁻¹·h⁻¹，同时续以 5% 葡萄糖静滴，并不断调整胰岛素用量和葡萄糖浓度，使血糖维持在 13.9~16.7 mmoL/L，直至 HHS 高血糖危象缓解。HHS 缓解主要表现为血渗透压水平降至正常、患者意识状态恢复正常¹³。

注意事项

患者输注胰岛素时，必须进行床旁监测患者血糖及血酮（无法监测血酮时则监测尿酮），应每小时检测一次血糖，每 2~3 小时检测一次电解质、血浆渗透压和肾功能²⁹。每 2 小时检查一次血清钾水平，以便及时识别潜在危及生命的低钾血症的发生。

皮下注射

治疗时机

一旦 HHS 缓解，患者可以开始转为皮下注射胰岛素。理想情况下，皮下基础/长效胰岛素的给药在停用静脉胰岛素输注前 1 至 2 小时进行^11,23。这样皮下胰岛素有足够时间开始起效。如果不采用这种重叠，患者高血糖状态恶化和复发性 HHS 的风险更高。应在患者清醒且能够进食时过渡到皮下胰岛素，以避免低血糖。如果仍然禁食禁水，则考虑继续静脉输注含葡萄糖的液体以及胰岛素。

治理方案

如果患者已经将胰岛素方案作为其糖尿病治疗的一部分，则宜从正常方案开始，如果患者使用基础-推注方案，且在过去 24 小时内未使用过胰岛素，则通常使用基础胰岛素方案。

如果尚未有胰岛素方案，可以通过计算总剂量为 0.5 至 0.7 U/kg/d，给予长效胰岛素为总剂量的一半，每日一次，来创建治疗方案；另一半剂量可以平均分配，在餐前给予²³。对于体重 100 kg 的患者，每日总剂量为 0.5 U/kg/d 的，1 天内胰岛素总用量如下：100 kg×0.5 单位/kg/d=50 U/d，每日用量的一半通过基础长效胰岛素给药，另一半随餐分开给药，因此：每天给予一次 25 U 基础长效胰岛素，每餐大约给予 8 U 速效胰岛素（假设每天 3 餐）。

特殊人群治疗

HHS 儿童治疗指南²⁷建议儿童患者初始速率应为 0.025-0.05 U/kg/h。当血糖降至 16.7 mmol/L 时，应减慢胰岛素的滴注速度至 0.02~0.05 U·kg⁻¹·h⁻¹，同时续以葡萄糖溶液静滴，并不断调整胰岛素用量和葡萄糖浓度，使血糖维持在 13.9~16.7 mmoL/L，也可以在持续补液的液体中加入含葡萄糖的液体，如 5% 葡萄糖，以维持血糖浓度，直至 HHS 高血糖危象缓解。

对于青少年患者不建议使用首剂负荷量胰岛素，开始就以 0.1 U/kg/h 的速度持续静滴短效胰岛素即可。当 HHS 患者血糖达到 16.7 mmol/L 时，开始改为输注 5％糖盐水，并调整胰岛素用量，含糖液的浓度和输注速度视血糖情况定，葡萄糖浓度一般最高不超过 12.5％。持续静脉输注直至患儿可以进食及饮水。当患者血酮<1.0 mmol/L 时，可转为皮下胰岛素治疗。

电解质紊乱的治疗

HHS 患者经常因渗透性利尿和随之而来的渗透压梯度相关变化而出现电解质紊乱。

补钾

胰岛素缺乏及酸中毒致血钾向细胞内转移减少，进而导致高血钾。因此，如果血钾浓度低于正常，则提示患者机体内的总钾含量已经严重缺乏，对这类患者应该进行严密的心电监护并积极补钾治疗，因为随着治疗的进行血钾会进一步下降并可能导致心律失常。

钾的调节

HHS 患者的钾水平可能表现为低钾血症到高钾血症不等，但通常是总钾缺乏^11,30。

HHS 中，低钾血症是由多因素引起的。

渗透性利尿，以及之后由高血糖引起的渗透压过高会导致液体从细胞内间隙流入细胞外间隙，从而导致细胞内钾丢失。

此外，低灌注激发醛固酮的分泌，进一步加剧了钾丢失^31-32。如果出现呕吐，则会加重低钾血症³³。HHS 会出现全身性钾丢失。

胰岛素治疗会使钾转移回细胞内间隙，从而缓解低钾血症。服用利尿剂的患者可能在一开始会出现严重低钾血症。同样值得注意的是，如果存在急性肾损伤，由于清除率降低，可能存在高钾血症，因此需要更密切的监测。

钾水平评估和补钾对于 HHS 的管理以及混合型酮症/DKA（若有）至关重要。中国高血糖危象诊断与治疗指南（CDC 2012 版）补钾建议见表 6。

表 6 高血糖危象患者的补钾措施

血清钾（mmol/L）	治疗措施
>5.2	无需额外补钾，1 小时内复查
4.0-5.2	静脉补液增加氯化钾 0.8 g/L/h
3.3-4.0	增加氯化钾 1.5 g/L/h
<3.3	优先补钾

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在开始胰岛素及补液治疗后，若患者的尿量正常（＞40 mL/h），血钾<5.2 mmol/L，即应静脉补钾，一般在每升输入溶液中加氯化钾 1.5~3.0 g，以维持血钾水平在 4~5 mmol/L 之间。

治疗前已有低钾血症，尿量≥40 mL/h 时，在补液和胰岛素治疗同时必须补钾。严重低钾血症可危及生命，若发现血钾<3.3 mmol/L，应优先进行补钾治疗，当血钾升至 3.3 mmol/L 时³⁴，再开始胰岛素治疗，以免发生致死性心律失常、心脏骤停和呼吸肌麻痹¹³。

虽然如果患者的钾水平大于 3.3 mmol/L，可以开始胰岛素治疗，但如果血清钾水平为 5.0~5.2 mmol/L 或更低，ADA 建议每升液体添加 20~30 mmol 的钾。这是为了防止在持续胰岛素输注过程中钾向细胞内转移引起的低钾血症。如果患者有肾衰竭病史，则发生高钾血症的风险较高，可考虑降低该剂量。

补镁

低镁血症也是 HHS 患者常见的异常表现。由于可能需要补镁来充分纠正低钾血症并防止进一步的肾脏钾损失，因此应检测镁水平以帮助指导治疗³⁰。

在急性治疗期后，如果镁的浓度仍然持续偏低，并且患者有明显的症状能够提示有长期缺镁的风险因素，则可以考虑口服补镁，静脉注射会促进排尿，因此在血液循环中几乎不会残留输注物，故只有在严重耗竭和出现症状（例如心电图变化或有神经系统表现）的情况下，才考虑静脉补镁。

如果患者因其他电解质紊乱（如低钾血症）而出现 QT 间期延长，镁替代治疗也可对心律失常提供一定的保护，如尖端扭转型室性心动过速。

磷酸盐

HHS 患者低磷血症治疗的数据有限，通常是从 DKA 人群中推断的。

与钾相似，体内总磷酸盐水平通常会降低，但血清磷酸盐水平最初可能升高或正常。然而，由于担心磷酸盐治疗可能促进钙沉淀并导致低钙血症恶化，因此不建议在磷酸盐水平低于 1.0 mg/dL 之前对低磷酸血症进行治疗³⁵。

如果低磷血症可能导致患者呼吸抑制或肌无力，也需要进行治疗。如果需要治疗，可在患者的补液中补充 20~30 mEq/L 的磷酸钾³⁶。

特殊人群治疗

儿童和青少年严重的低磷血症可能引起细胞膜功能障碍，必要时补充磷，虽然没有证据表明磷的补充有任何益处，但如有充血性心力衰竭、贫血或其他缺氧情况时有使用磷酸盐的指证。

补碱治疗

成人

临床上若患者无特别严重的酸碱代谢紊乱、不伴有休克或严重高钾血症，则不需进行碳酸氢盐治疗。严重酸中毒的患者使用碳酸氢盐时应谨慎，治疗中加强随访复查，以防过量。

儿童和青少年

有证据表明碳酸氢盐的使用可加重中枢神经系统酸中毒和组织缺氧，可加重低钾血症和改变钙离子浓度而发生危险，还可增加血浆渗透压，因此应该慎用。只有当动脉血气 pH<6.9，休克持续不好转，心脏收缩力下降时可以考虑使用。通常用 5%NaHCO₃1-2 mL/kg 稀释后在 1 h 以上时间内缓慢输入，必要时可以重复。

连续性肾脏替代治疗

早期给予连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）治疗，能有效减少并发症的出现，减少住院时间，降低患者病死率，其机制为 CRRT 可以平稳有效地补充水分和降低血浆渗透压。另外，CRRT 可清除循环中的炎性介质、内毒素，减少多器官功能障碍综合征等严重并发症的发生。但 CRRT 治疗 HHS 仍是相对较新的治疗方案，还需要更多的研究以明确 CRRT 的治疗预后。

混合型 DKA/HHS 的治疗

如果诊断明确，应立即进行固定速率静脉胰岛素静脉输注和静脉注射补液，并根据 DKA 通路以 0.1 U/kg/h 进行治疗。静脉补液的目标是在前 12 小时内达到 3-6 L 的正平衡，然后在之后的 12 小时内能够补充预估丢失的液体，尽管生化指标完全正常可能需要 72 小时。

如果主要诊断不明确（单一 HHS 还是混合型 HHS/DKA），应在早期让专科医生介入，以根据患者的需求帮助医护人员调整治疗方案。但是，如果酮体浓度较高（血酮>3.0 mmol/L），则可能适合采用 DKA 方案（图 5）。

图 5 糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高渗性高血糖状态（HHS）的重叠部分以及管理方法

并发症的治疗

儿科人群存在与成人相似的并发症，通常有相同的治疗方法，包括去除诱因，纠正休克，防治低血糖和脑水肿、预防压疮等。

低血糖

受限于静脉胰岛素输注和合理监测患者所需的资源，低血糖症在 HHS 的治疗中很常见^11,23。许多低血糖的患者并不会出现出汗、精神紧张、疲劳、饥饿等交感神经反应症状，即未觉察性低血糖，这将会使高血糖危象缓解后糖尿病的治疗更复杂。如果不能及时发现，低血糖最终会导致癫痫发作、昏迷和死亡。应在患者继续接受胰岛素输注的同时，每小时进行一次重复血糖检查，以便尽早发现低血糖的发生。

治疗方法包括降低胰岛素输注速率和开始静脉注射含葡萄糖的液体。此外，患者在开始过渡到皮下胰岛素治疗前应保持清醒并能够进食。

容量超负荷和肺水肿

由于初始大剂量容量复苏和持续静脉输液，容量超负荷和肺水肿也是与 HHS 治疗相关的潜在并发症。应经常重新评估患者的容量状态和呼吸状态，并相应调整液体剂量。应特别考虑容量超负荷风险增加的患者人群，如充血性心力衰竭或慢性肾病患者^21,35,37。除床旁超声等工具外，生命体征的变化和体格检查，可能有助于指导治疗。

横纹肌溶解

由于严重脱水，该患者人群也可能发生横纹肌溶解。符合横纹肌溶解、肌红蛋白尿或肾功能恶化的症状应提示检测肌酐激酶水平。

脑水肿

脑水肿和 ODS 等神经系统并发症并不常见，但脑水肿时一旦出现昏睡及行为改变以外的其他临床症状，死亡率很高（>70%），仅 7%-14% 的患者能够痊愈而不留后遗症。

由于 HHS 治疗中，脑缺血缺氧和许多炎症介质的产生使脑血流量增加，破坏了细胞膜离子转运，进而导致了血浆渗透压的改变，使水过多的进入中枢神经系统。治疗过程中血浆渗透压下降过快可能是原因之一。对于易发脑水肿的高渗患者要逐渐补充所丢失的盐及水分（渗透压的下降速度不得大于 3 mmol/L/h）。

持续性高血糖会增加脑渗透压。当使用胰岛素和低渗液快速降低血糖时，可发生脑水肿。血糖快速下降产生了渗透梯度，使水进入大脑³⁸。同一研究还表明，一旦血糖降低到 250 mg/dL 以下，脑水肿的风险就会增加。基于人体研究的数据有限，但建议在 HHS 治疗期间将血糖水平保持在 250 mg/dL 以上，接近 300 mg/dL，以最大限度地降低这种风险^21,39。

如果确实发生脑水肿，建议输注甘露醇进行治疗。

儿童患者出现脑水肿，应立即采取以下措施：

排除是由低血糖引发的症状

一旦发现如头痛或脉搏变慢等症状立即给予甘露醇 0.5-1.0 g/kg（20% 甘露醇 2.5-5 mL/kg，20 分钟内）。

首日限制静脉补液量至总液量的 1/3，72 小时内补足液体

患儿转移至儿科重症监护室（PICU）

一旦患儿病情稳定，可行头颅 CT 以排除其它诊断（如血栓形成、出血或梗死）

若治疗 2 小时后无效果需重复同剂量甘露醇

详细记录病情

感染和脓毒症

与其他急性病人一样，脓毒症可能不会伴有发热。应根据临床病史和检查结果寻找传染源。有临床体征和（或）实验室检查或放射学检查证据提示感染时，应给予抗生素治疗。

血栓性并发症

糖尿病会增加发生静脉血栓栓塞症（venous thromboembolic disease，VTE）的风险⁴⁰。HHS 患者会增加动脉和 VTE 的风险^41-42。

研究表明，高血糖患者出现动脉血栓栓塞和 VTE 的风险是非高血糖患者的三倍⁴³。

其他研究估计，糖尿病和高渗透压症患者的 VTE 风险与急性肾衰竭、急性脓毒症或急性结缔组织病患者的风险相似，或前者略高于后者^44-45。出现静脉血栓栓塞症的风险高于糖尿病酮症酸中毒^41,46-47。

其他因素，如高钠血症和加压素浓度升高，可通过改变止血功能（与高凝状态一致）来促进血栓形成⁴⁸。

低分子量肝素可预防血栓形成，然而，尚未有数据证明其安全性及有效性。所有 HHS 患者应在整个住院期间接受预防性低剂量低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）治疗，有禁忌证者除外。没有数据提示该建议可扩展到抗凝治疗上使用。仅在疑似血栓形成或急性冠脉综合征的情况下才考虑进行全面的抗凝治疗。

足部溃疡

HHS 患者极有可能出现与压力相关的足部溃疡。入院当天和住院期间应每天进行足部的初步评估⁴⁹。对不能行动以及有神经病变、周围血管疾病或下肢畸形的患者，应予以足跟护器和适当的床垫。如果患者过于昏沉或思维过于混乱，无法配合感觉评估，则假定患者处于高危状态。

疗效评估

HHS 缓解的定义不同作者使用了不同的标准，一些作者将渗透压作为标准，另一些则将血管容积状态或认知状态作为标准。特别注意的是，单独出现葡萄糖或钠浓度正常不足以说明该疾病已缓解。也很难对患者的脱水程度进行床旁测量。HHS 的缓解程度可按表 7 所述进行定义。

表 7 HHS 的缓解标准

HHS 的缓解标准：综合评估以下项目：

1）临床和认知状态是否恢复到发病前状态

2）渗透压<300 mOsm/kg

3）低血容量症已纠正（尿量≥0.5 mL/kg/h）

4）血糖值<15 mmol/L

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治疗注意事项

老年高血糖危象患者严重感染易并发心力衰竭、脑水肿、休克、急性肾功能衰竭等，而且使组织对胰岛素敏感性降低，影响治疗效果及疾病预后，必须应用强有力的广谱抗生素，及早控制感染。在治疗中要尽量改善心、脑、肾等重要脏器的功能，防止重要脏器功能损害或衰竭，也是提高疗效及抢救成功率的重要环节。

预后

尽管 HHS 仅占所有原发性糖尿病住院患者的 1%^15,50，HHS 的死亡率为 5% 至 20%，在儿童患者中，死亡率可能高达 60%²⁹，75 岁以上的老年人为 10%，85 岁以上为 35%。这种高死亡率归因于潜在促发因素（由心肌梗死、中风或外周动脉和静脉血栓形成等血管事件引起的），以及确诊患者的高龄和合并症状态^4,51。

DKA 合并 HHS 患儿较单纯 DKA 患儿死亡率更高，代谢紊乱更严重，高甘油三酯血症发生率更多，矫正钠增高明显，成为 DKA 合并 HHS 的特殊表现。

患者教育

所有 HHS 的患者都需要糖尿病专科医生的参与（包括提供教育），以降低复发风险，防止长期并发症，并评估可能导致 HHS 发作的其他因素（例如，易感成年人群的心理社会因素）。在适用的情况下，还应整体优化多种心血管风险因素。

早发现、早处理

糖尿病患者在病情突然加重时，要做到早期发现和及时处理，对所有患者在突然病情加重时，应采取以下措施：

及时去看医生，不要延误；

强调胰岛素应用的重要性，未与医务人员沟通前绝不要停止胰岛素治疗；

评估血糖控制目标，合理使用短效或速效胰岛素；

应用药物治疗发热或感染；

有恶心呕吐者，在可以进食时应用易消化的包含碳水化合物和盐的食物；

家庭成员的日常护理教育及记录，包括评估及记录体温、血糖、尿酮、血酮、胰岛素用药，口服药及体重。及早预防老年人的脱水，详查早期的或不能及时识别的 HHS。

患者教育

预防工作中最重要的是嘱咐患者不要自行中断胰岛素治疗，如病情突然加重应及早就诊。对监护者和患者的教育内容包括：认识糖尿病的症状与体征；了解促使糖尿病恶化的诱因；进行血糖血酮监测。

病情加重期的处理要求患者和家属的共同参与，在血糖>16.7 mmol/L 时，患者和家属必须能精确测定和记录血糖、尿和血酮体结果。应准确记录胰岛素的使用、体温、呼吸、脉搏和体重，同时应把这些结果及时与医师沟通。

HHS 常因脱水所致，在老年人由于渴感中枢减退和反应能力减弱，常常不能识别和处理自己所发生的问题，因此医师和家属要起到监护作用，这样可以减少许多 HHS 的发生，一旦发生也能及时治疗。

患者监护

感染是高血糖危象的常见诱因，若患者出现早期感染征象，如咳嗽、发热、恶心或外伤，应指导患者加强血糖监测。还应对患者进行足部护理的相关教育，尤其在合并周围感觉神经病变时，因为周围神经病变易致感染。日常教育还应包括告知患者避免长时间饥饿及决不中断胰岛素治疗。如果患者无法自行应用胰岛素或服药，为了处理高血糖和感染，为他们服务的护理人员应接受相关的教育。

参考文献

文献评审日期：2023-12-01

1. Benoit SR, Hora I, Pasquel FJ, Gregg EW, Albright AL, Imperatore G. Trends in emergency department visits and inpatient admissions for hyperglycemic crises in adults with diabetes in the U.S., 2006–2015. Diabetes Care. 2020;43(5):1057‐1064. http://care.diabetesjournals.org/content/43/5/1057.abstract

2. Delaney MF, Zisman A, Kettyle WM. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar nonketotic syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am. 2000;39(4):683‐705.

3. Dhatariya KK, Vellanki P. Treatment of diabetic ketoacidosis (DKA) /hyperglycemic hyperosmolar state (HHS): novel advances in the management of hyperglycemic crises (UK versus US). Curr Diab Rep. 2017;17(5):33‐39. doi: 10.1007/s11892-017-0857-4

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯、朴军颜、赵汝星（山东大学齐鲁医院）

基础知识
一、定义
二、诱因
三、流行病学
四、病理生理学
诊断
一、临床表现
(一) 神经系统症状
(二) 脱水
(三) HHS 不同病因的症状
二、辅助检查
(一) 实验室评估
(二) 病因检测
三、诊断
鉴别诊断
一、与 DKA 的区别
治疗
一、治疗原则
二、补液
(一) 治疗目标
(二) 补液量及速度
(三) 补液种类
(四) 特殊人群补液
(五) 注意事项
三、胰岛素治疗
(一) 治疗时机
(二) 静脉输注
(三) 皮下注射
(四) 特殊人群治疗
四、电解质紊乱的治疗
(一) 补钾
(二) 补镁
(三) 磷酸盐
(四) 补碱治疗
五、连续性肾脏替代治疗
六、混合型 DKA/HHS 的治疗
七、并发症的治疗
(一) 低血糖
(二) 容量超负荷和肺水肿
(三) 横纹肌溶解
(四) 脑水肿
(五) 感染和脓毒症
(六) 血栓性并发症
(七) 足部溃疡
八、疗效评估
九、治疗注意事项
预后
一、预后
二、患者教育
(一) 早发现、早处理
(二) 患者教育
(三) 患者监护
参考文献
相关指南

基础知识

定义

诱因

流行病学

病理生理学

诊断

临床表现

神经系统症状

脱水

HHS 不同病因的症状

辅助检查

实验室评估

病因检测

诊断

鉴别诊断

与 DKA 的区别

治疗

治疗原则

补液

治疗目标

补液量及速度

补液种类

特殊人群补液

注意事项

胰岛素治疗

治疗时机

静脉输注

皮下注射

特殊人群治疗

电解质紊乱的治疗

补钾

补镁

磷酸盐

补碱治疗

连续性肾脏替代治疗

混合型 DKA/HHS 的治疗

并发症的治疗

低血糖

容量超负荷和肺水肿

横纹肌溶解

脑水肿

感染和脓毒症

血栓性并发症

足部溃疡

疗效评估

治疗注意事项

预后

预后

患者教育

早发现、早处理

患者教育

患者监护

参考文献

相关指南